老年NSCLC患者能否从抗血管生成治疗中获益?

目前,超过50%的癌症和70%的癌症相关死亡发生在≥65岁的人群中1。SEER数据显示,近年来高龄肺癌患者的占比持续增高2。据估计,到2030年,70%的癌症患者≥651。抗血管生成治疗用于非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和安全性明确,在多项权威指南/共识中占据了不可撼动的推荐地位。但关于老年患者是否能从抗血管生成治疗中获益的问题,却始终悬而未决,争论不断。

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从雷莫芦单抗的“典型案例”看年龄与获益的相关性


REVEL研究(雷莫芦单抗联合多西他赛用于晚期NSCLC二线治疗)不同年龄的亚组分析显示,随着年龄的增高,患者从雷莫芦单抗中获益的可能性逐渐降3。该研究将患者以1:1随机分配至雷莫芦单抗(10mg/kg)+多西他赛(75mg/m2)或安慰剂+多西他赛(n = 1253),21天为一周期。按照年龄五分位对患者进行分层后发现,无论是无进展生存期(PFS)还是总生存期(OS)的风险比(HR)均随年龄的升高而增大。当年龄≥53岁时,OS达到无获益的临界值;当年龄≥64岁,PFS达到无获益的临界值。提示,年龄与雷莫芦单抗的疗效密切相关。


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重要问题:老年的临界值到底是几岁?


不同研究中,老年患者接受抗血管生成治疗的获益结果常相互矛盾。其非常重要的一点在于目前“老年”的定义尚未统一,使用65、70岁等标准作为老年患者年龄临界值的研究均存在。


以贝伐珠单抗为例,典型的Ramalingam等的回顾性研究提示,70岁以上的患者,在化疗基础上加用贝伐一线治疗NSCLC,不仅不增加PFS和OS获益,反而增加不良反应风4。该研究使用的数据为ECOG 4599研究(RCT)中224例>70岁患者,患者分为PC组(紫杉醇+卡铂)或PCB组(紫杉醇+卡铂+贝伐)。在该老年人群中,PFS和OS的HR分别为0.76(95%CI 0.57-1.01)和0.87(95%CI 0.64-1.19) ,提示患者未获益。


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此外,回顾性分析还显示,对于>70岁的患者,PCB组的3-5级不良反应发生率显著高于PC组(87% vs. 61%, P


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虽然后续有大量的研究发表来探讨贝伐是否能用于老年NSCLC患者,结果有阴性也有阳性,但若从年龄临界值的界定上来看,结论则会明朗很多。Giovanna Antonelli等人的一项综述曾对靶向治疗用于老年患者的疗效和安全性进行过探讨,其中在贝伐的部分,结果提示主要存在争议的来源在于以65岁作为临界值的研5。也就是说,虽然有部分研究显示贝伐用于老年患者的获益和安全性与非老年患者类似,但这部分研究界定老年的临界值为65岁,而若以70岁作为临界值,贝伐用于老年患者的疗效和安全性均不令人满意。所以,关于老年患者的年龄定义,在能否使用抗血管生成治疗中是个非常重要的问题。


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仅靠年龄来“一刀切”行吗?


老年患者能否使用抗血管生成药物是一个多维度的复杂问题,即使都是老年患者,患者特征也常存在较大的区别。比如,体能状态(PS评分)的差异,合并症的差异,治疗方案差异,基因多态性的差异等。


美国一项专家共识就指出,在NSCLC一线或二线治疗时,仅凭年龄这一点无法直接决定是否可以使用抗血管生成药6。


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比如,在阿帕替尼的一项回顾性分析中,结果显示影响PFS的因素是治疗方案(=0.018)和PS评分(<0.001),影响OS的因素是吸烟史(P=0.014)、治疗方案(P=0.002)和PS评分(P<0.001),而年龄却未在独立预测因素7。此外,虽然目前抗血管生成治疗的疗效预测尚未有明确的标志物,但已有研究发现,多种与VEGF相关的基因多态性会影响NSCLC患者的预8。因此,在判断老年NSCLC患者是否可以使用抗血管生成治疗时,进行多方位的考量是必要的。


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同时,我们也看到不同抗血管生成药物在能否用于老年NSCLC这个问题上是存在差异的。例如,上述雷莫芦单抗不太可能用于65岁以上的患者,贝伐不太可能用于70岁以上的患者。重组人血管内皮抑制素(恩?)是我国临床上最常用的抗血管生成治疗药物之一,其疗效久经验证,而其安全性佳的特点也使其潜在成为了可能适合用于老年患者的抗血管生成治疗药物。为了证实这一点,陈群教授等人曾在老年患者中进行了一项随机对照研究,将128例65~85岁的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC初治患者,按1:1随机分为联合组(恩?+吉西他滨)和吉西他滨单药组。两组患者相似可比,试验组和对照组的中位年龄均≥73岁。结果显示,恩?联合吉西他滨较单用吉西他滨显著改善疾病控制率(DCR)(75.8% vs. 57.1%,P<0.05)和PFS(4.0个月 vs. 3.7个月, P=0.027),且两组患者治疗后的血液学毒性、非血液学毒性无统计学差异(P均>0.05 9,10,提示恩?用于老年患者是安全有效的。


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【总结】


老年患者是否可以使用抗血管生成药物的问题,需要多方位考虑。一方面,我们需要更关注于“老年”的界定,不同的临界值可能导致不同的结果;另一方面也要考虑到其他因素的扰动。目前,年龄直接作为抗血管生成药物疗效的预测因素尚不能成立,但年龄>70岁的治疗组其治疗结果要差是客观事实。影响疗效的因素与PS评分、合并症、对抗血管生成药物毒副作用的耐受性等相关。因此,老年患者在选择抗血管生成药物时,应重点关注药物的安全性和可能给患者带来的损害,积极选用在老年患者中仍存在较好疗效和安全性的药物,给患者带来更多获益,在老龄化日趋加重的未来,创造更多的生存可能。


参考资料:

1.NCCN guidelines. Older Adult Oncology. Version 1.2019

2.J Clin Oncol. 2017 Feb 10;35(5)529-535.

3.Clin Lung Cancer. 2018 May;19(3):270-279.e3.

4.J Clin Oncol. 2008 Jan 1;26(1):60-5.

5.Oncol Lett. 2016 Jan; 11(1):3-8.

6.Clin Lung Cancer. 2017 May;18(3):255-258.

7.中国肺癌杂志. 2017; 11(20): 761-768.

8.Pharmacogenomics. 2015 Jan;16(1):61-78.

9.J Thora Oncol, 2016,12(S1): S465.

10.中国癌症防治杂志, 2014, 6(3): 265-270.


参考文献
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